حلوة مريضة: كيف ساعدت خلايانا المغطاة بالسكر البشرية على تحويل المرض إلى تطور | علم المناعة
أووفقا لأحدث التقديرات، قد يكون كوفيد-19 مسؤولا عن أكثر من 18 مليون حالة وفاة في جميع أنحاء العالم. في حين أن الأمراض المعدية مثل هذه قد دمرت البشرية، فقد يكون من الخطأ افتراض أنها تتعارض دائمًا مع بقائنا وازدهارنا كنوع. وإلا، لماذا يمكن لمسببات الأمراض القديمة مثل الملاريا (من المنجلية (النوع)، الكوليرا والتيفوئيد والحصبة والأنفلونزا (أ) لا تزال أمراضًا تصيب الإنسان فقط – ولماذا لم نطور مناعة ضدها؟
هذا هو السؤال الذي ظل البروفيسوران أجيت ونيسي فاركي (فريق الزوج والزوجة) وزملاؤهما في مختبرهما بجامعة كاليفورنيا، سان دييغو، يطرحانه منذ عدة عقود. ويعتقدون أن الإجابة تكمن في مجموعة معقدة من سلاسل السكر تسمى الجليكانات التي تزين أسطح الخلايا، وجزيئات السكر المعروفة باسم أحماض السياليك التي تغطي معظم هذه السلاسل. هؤلاء وتشارك سلاسل السكر الطرفية في كل شيء، بدءًا من تنظيم الاستجابات المناعية وحتى التكيفات التي ربما لعبت دورًا رئيسيًا في التطور البشري، مثل قدرة أسلافنا الأوائل من أشباه البشر على الجري لفترة أطول دون الشعور بالإرهاق، وهي ميزة عند مطاردة الفريسة.
أصبح أجيت فاركي مهتمًا لأول مرة بأحماض السياليك وبيولوجيا السكر في أوائل الثمانينيات، عندما كان يعالج مريضًا يعاني من استجابة مناعية معاكسة لمصل الخيول العلاجي المستخدم لعلاج نوع من فقر الدم. وبدلاً من توجيه الاستجابة المناعية ضد وجود بروتينات غريبة – وهو التفسير القياسي في كتب علم الأحياء المدرسية – اكتشف فاركي أن ذلك كان بسبب أحماض السياليك الموجودة في بروتينات الحصان، وهو ما كان مفاجئًا لأن كل الفقاريات، بما في ذلك البشر، يمكنها إنتاج أحماض السياليك. .
تعمق افتتانه بأحماض السياليك عندما اكتشف، مع زميله البروفيسور باسكال جانيوكس، أن أسلافنا القدماء فقدوا نوعًا واحدًا من حمض السياليك مع ذرة أكسجين مضافة، يُعرف باسم Neu5Gc، من جينوماتهم منذ حوالي 3 ملايين سنة، قبل ظهور الإنسان. الإنسان القديم الإنسان المنتصب. هذا ترك أحفاد الإنسان المنتصب، بما في ذلك الأنواع الخاصة بنا، الإنسان العاقل، مع عدم القدرة على إنتاج Neu5Gc وزيادة في نوع آخر من حمض السياليك، المعروف باسم Neu5Ac، والذي يمكن لمعظم الثدييات استخلاص Neu5Gc منه.
نشرت لأول مرة في وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في عام 2009، أثار تقرير جانيو وفاركي في البداية اهتمامًا بين المتخصصين العاملين في مجال التداخل بين الطب الحيواني والطب البشري. ومع ذلك، في أعقاب جائحة كوفيد-19، اكتسب الأمر أهمية جديدة حيث وجدت العديد من الدراسات أن هذه الكبسولات السكرية قد تكون متورطة في تأثيرات مرض كوفيد-19. ويشيرون إلى أن Neu5Ac قد يرتبط بالارتباط الأكثر كفاءة لبروتين Sars-CoV-2 الشوكي بالخلايا الحيوانية، مما يشير إلى أنه قد يلعب دورًا مهمًا في علم الأمراض وشدة المرض في الحيوانات الحساسة، مثل النمس والمنك والحيوانات. البشر.
يبدو أيضًا أن عدم قدرتنا على إنتاج Neu5Gc، جنبًا إلى جنب مع زيادة إنتاج Neu5Ac، يلعب دورًا في قابلية الإصابة بأمراض أخرى يُعتقد أنها فريدة للبشر، مثل التيفوئيد والكوليرا، بالإضافة إلى الأمراض المنقولة جنسيًا مثل الكلاميديا والزهري. والسيلان.
يقول فاركي: “في حالة هذه الأمراض، يبدو أن العامل الممرض قد تعلم أن يغلف نفسه بحمض السياليك البشري، ويحوله إلى ذئب يرتدي ملابس الأغنام”.
ما يجعل بحث فاركي وغانيو أكثر إثارة للاهتمام هو أن الطفرة التي تقضي على Neu5Gc كانت أول اختلاف كيميائي حيوي تم الإبلاغ عنه بين البشر والشمبانزي، الذي يختلف حمضه النووي عن حمضنا النووي بنحو 5%. حقيقة أنه حدث قبل وقت طويل من ظهور الإنسان المنتصب، وهو النوع الأول الذي يمتلك دماغًا كبيرًا يستخدم الأدوات، مما يشير إلى أنه ربما لعب دورًا في التاريخ التطوري لجنسنا البشري، الإنسان العاقل.
تأثير آخر ل دراستهم هي أن أسلافنا استمتعوا بوجود خالٍ من الملاريا حتى العصر الحجري الحديث قبل 10.000 سنة مضت، عندما تزامن ذلك مع التحول من أنماط الحياة البدوية إلى أنماط الحياة الزراعية، المتصورة المنجلية، الطفيلي المسؤول عن أخطر أشكال الملاريا البشرية، تحور لاستهداف Neu5Ac الموجود بكثرة على الخلايا البشرية. من المعتقد أن أسلوب حياتنا الزراعي جعل البشر أكثر عرضة للبعوض الحامل للملاريا والذي يتكاثر في برك راكدة بالقرب من المستوطنات.
يقول الدكتور روبرت دي فريس، عالم الفيروسات في جامعة أوتريخت والذي يبحث في دور أحماض السياليك: “ما يجعل دراسة أحماض السياليك مثيرة للغاية هو أنها جزء مفقود من لغز كيفية تكيف الطفيليات مع البشر”. في التوسط في قابليتنا للإصابة بالأنفلونزا أ. “إن عمل أجيت هو عمل أساسي. إنه أحد الآباء الروحيين لبيولوجيا حمض السياليك.
في عام 2008، قادته رؤى فاركي إلى إنشاء مركز أبحاث غير رسمي، وهو مركز البحث الأكاديمي والتدريب في علم الإنسان (كارتا)، للتحقيق في السمات البشرية الأخرى التي تميزنا عن أقرب أسلافنا القردة (علم الإنسان هو دراسة الأصل والتطور). للمجتمعات والثقافات الإنسانية).
تستضيف كارتا كل عام ثلاثة اجتماعات لجمع علماء الرئيسيات، وعلماء الأنثروبولوجيا، وعلماء الحفريات، واللغويين، وعلماء الأحياء الجزيئية والتطورية لمشاركة أبحاثهم. وقد تناولت المحادثات السابقة موضوعات مثل تسلسل جينوم الشمبانزي، وأصول المشي على قدمين، والميل البشري لسرد القصص.
يقول جانيوكس، عالم الأحياء التطوري والأنثربولوجي: «نحن القرد المتناقض: نسير على قدمين، عاريين، كبيري الدماغ، نتقن استخدام الأدوات والنار واللغة منذ فترة طويلة، لكننا لا نزال نحاول فهم أنفسنا».
إن الأمراض المعدية هي مجرد جزء واحد من أبحاث فاركي وغانيو. وهم يعتقدون أن ربط هذه السكريات على سطح خلايانا بواسطة المستقبلات الموجودة على الخلايا المناعية وغيرها من الخلايا قد يكون أيضًا مشاركًا في العديد من العمليات البيولوجية التي شهدت تطورًا بشريًا فريدًا، بما في ذلك السرطانات المرتبطة باستهلاك اللحوم الحمراء.
يحتوي لحم البقر ولحم الخنزير والضأن على كميات كبيرة من Neu5Gc، وعندما يستهلك البشر جزيء السكر غير البشري هذا، فإنه يندمج في أنسجتنا. في حين أن آليتنا الأنزيمية يمكنها بسهولة استخدام هذا السكر الغريب ودمجه، فإن جهاز المناعة لدينا يتعرف على الجزيء باعتباره غريبًا ويهاجم الأنسجة التي تحتوي عليه، مما يؤدي إلى الالتهاب وارتفاع خطر الإصابة بالسرطان مدى الحياة. وهذا لا يعني أن المواد المسرطنة الناتجة عن شوي اللحوم الحمراء لا تلعب أيضًا دورًا في الإصابة بسرطان الأمعاء. ولكن ما يجعل عملية Neu5Gc فريدة من نوعها هو أن حمض السياليك يصبح جزءًا منها خلايانا الخاصة.
يقول فاركي: “هذا هو المثال الأول الذي نعرفه عن شيء غريب ولكنه يندمج بالكامل فيك على الرغم من حقيقة أن جهازك المناعي يتعرف عليه”.
ومن المثير للاهتمام بنفس القدر احتمال أن يكون تراكم Neu5Gc بسبب الإفراط في استهلاك اللحوم ومنتجات الألبان مرتبطًا بحالات العقم البشري.
ومع ذلك، لا يعتقد فاركي وغانيو أن كل شيء يمكن اختزاله في علم الأحياء. إحدى الأفكار الرئيسية المستمدة من دراستهم للأصول البشرية هي أننا نتشكل من خلال تراثنا الثقافي بقدر ما نتشكل من خلال الجينات وعلم الأحياء. يقول جانيوكس: “تعطينا أحماض السياليك تقديرًا جديدًا لكيفية تشكيلنا بشكل مباشر من خلال الأمراض المعدية”. ومع ذلك، قد يكون لجزيئات السكر الصغيرة هذه أيضًا تداعيات [cultural] عمليات لا علاقة لها بالمرض.”
السيلان و”تأثير الجدة”
لقد حير علماء الأحياء منذ فترة طويلة بسبب انقطاع الطمث. إذا كان الانتقاء الطبيعي يفضل الجينات التي تنتج المزيد من النسل، فيجب على المرأة أن تظل خصبة طوال حياتها. لكن النساء عادة ما يعيشن لعقود تتجاوز حدود إنجابهن.
ومن الغريب أن هذه الظاهرة تكاد تكون فريدة بالنسبة للبشر: حتى الآن، تم العثور على الحيتان المسننة فقط مثل الحيتان القاتلة والشمبانزي الأصلية في منطقة نائية من أوغندا تظهر فترات حياة مماثلة بعد انقطاع الطمث.
ولتفسير انقطاع الطمث، يفترض علماء الأحياء ما يسمى “تأثير الجدة” – فكرة مفادها أن الجدات تساهم في بقاء النوع من خلال رعاية أطفال النساء ذوات الصلة.
ومع ذلك، لن تكون الجدات من مقدمي الرعاية الفعالين إذا كانوا معرضين لخطر فقدان الأطفال بسبب الظروف التي تؤثر على الذاكرة، مثل مرض الزهايمر.
وهنا يأتي دور أحماض السياليك. في بحث عام 2022، وجد أجيت فاركي وباسكال جانيوكس أن البشر يمتلكون نسخة معدلة من مستقبل الجين المرتبط بالسكر المعروف باسم CD33، والموجود في الخلايا المناعية. – والنسخة التي نمتلكها وقائية ضد مرض الزهايمر.
تتفاعل مستقبلات CD33 القياسية مع العديد من الخلايا في الجسم، بما في ذلك الخلايا المناعية في الدماغ والتي تسمى الخلايا الدبقية الصغيرة. تساعد الخلايا الدبقية الصغيرة في السيطرة على الالتهاب العصبي وتلعب دورًا مهمًا في إزالة خلايا الدماغ التالفة ولويحات الأميلويد المرتبطة بمرض الزهايمر.
ومع ذلك، من خلال الارتباط بأحماض السياليك الموجودة على هذه الخلايا واللويحات، تقوم مستقبلات CD33 المنتظمة بقمع هذه الوظيفة الدبقية المهمة وتزيد من خطر الإصابة بالخرف.
لحسن الحظ، في مكان ما على طول الخط التطوري، التقط البشر شكلًا متحورًا من CD33 يفتقد هذا الموقع المرتبط بالسكر. لم يعد المستقبل المتحور يتفاعل مع أحماض السياليك الموجودة على الخلايا واللويحات التالفة، مما يسمح للخلايا الدبقية الصغيرة بتحطيمها. وفي الواقع، فإن المستويات الأعلى من هذا المتغير CD33 تحمي من مرض الزهايمر المتأخر.
هذا الشكل المتحور من CD33 ليس مفقودًا في الشمبانزي فحسب، بل غائب أيضًا عن جينومات إنسان نياندرتال أو دينيسوفان، أقرب أقربائنا التطوريين.
يقول فاركي: “يشير هذا إلى أن حكمة الأجداد الأصحاء ورعايتهم ربما كانت ميزة تطورية مهمة كانت لدينا مقارنة بأنواع أشباه البشر القديمة الأخرى”. “الجدات مهمات للغاية، حتى أننا طورنا جينات لحماية عقولهن.”
ومن المثير للاهتمام أن الشكل الوقائي لـ CD33 ربما ظهر استجابةً لمرض السيلان. وذلك لأن بكتيريا السيلان تغطي نفسها بنفس السكريات التي ترتبط بها مستقبلات CD33، وبالتالي تخدع الخلايا المناعية البشرية حتى لا تراها كغزوات أجنبية.
يقترح فاركي وغانيو أن النسخة المتحورة من CD33 ظهرت كتكيف بشري ضد مثل هذا “التقليد الجزيئي” لمرض السيلان، وأنه في وقت لاحق، تم اختيار البديل الجيني بواسطة الدماغ لفوائده ضد الخرف.
يقول جانيوكس: “من الممكن أن يكون CD33 واحدًا من العديد من الجينات المختارة لمزايا البقاء على قيد الحياة ضد مسببات الأمراض المعدية في وقت مبكر من الحياة، ولكن يتم اختيارها بعد ذلك بشكل ثانوي لآثارها الوقائية ضد الخرف والأمراض الأخرى المرتبطة بالشيخوخة”.
